José Wilker começou a carreira como locutor de rádio e mudou-se para o Rio de Janeiro aos dezanove anos.
O seu primeiro filme foi em 1965, A Falecida com uma participação não creditada, o filme contava ainda com Fernanda Montenegro como protagonista. Em 1979, esteve no elenco do filme Bye Bye Brasil e em 1985, no elenco de O Homem da Capa Preta.
Estreou-se nas telenovelas em 1971, em Bandeira 2, de Dias Gomes, na TV Globo. Fez muito sucesso com a novela Roque Santeiro na qual deu vida ao personagem-título junto com Regina Duarte e Lima Duarte. Entre 1997 e 2002, dirigiu boa parte dos episódios do Sai de Baixo, além de ter participado de um dos episódios do programa (Ghost Não Se Discute), em 1997.
Interpretou personagens célebres na televisão, como Giovanni Improtta, na telenovela Senhora do Destino e o ex-presidente Juscelino Kubitschek na mini-série JK. Em 2012 alcançou grande popularidade com o personagem Jesuíno Mendonça na telenovela Gabriela. O personagem foi marcado pelo "Vou lhe usar", que se tornou febre nas redes sociais. No ano seguinte faz de narrador na telenovela Amor à Vida, e entra no elenco como a personagem Herbert.
Entre os seus papéis mais marcantes no cinema estão Tiradentes, no filme Os Inconfidentes, de 1972; Vadinho, do recorde de bilheteira nos cinemas Dona Flor e Seus Dois Maridos, de 1976; o político Tenório Cavalcanti de O Homem da Capa Preta, de 1986 e António Conselheiro, de Guerra de Canudos, de 1997 entre muitos outros.
[Fonte: Wikipedia]